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文／張天鈞

前　言

　　母親在10多年前過世，為了懷念母親，我在西元2000年畫了「母親年輕時」一圖，採用的構圖是依據母親年輕時穿和服的黑白照片，至於背景的向日葵，則是來自二哥牧場種的花，由於用牛糞做堆肥，長得特別漂亮，充滿了生命力，像極了母親的性格。
　　母親在晚年時得了糖尿病，最先服用口服降血糖藥物，最後還得用到胰島素來控制，但當時沒有胰島素注射筆，因此我將胰島素用針抽好，放好幾隻在冰箱，母親則在需要使用時，自己從冰箱取出來注射。
　　第2型糖尿病病人指的是發生在成年人，因為身體對胰島素產生抗性，而出現血糖增高的情形，導致煩渴、多尿，此外病人胃口增加、容易倦怠。病人常導因於新陳代謝症，也就是內臟脂肪增多而出現腹部肥胖，進而出現高血脂、高血壓和高血糖。
　　對於第2型糖尿病病人，剛開始會教病人如何控制飲食，和加強運動，然後再使用口服降血糖藥物。
　　口服降血糖藥物起始最常用的藥物是metformin，因它可以抑制肝臟葡萄糖的新生，也可以減少病人的肥胖。若還是達不到理想的效果，可以併服sulfonylurea類的藥物來刺激胰臟b細胞釋放胰島素，如glimepiride（Amaryl^Ò），gliclazide（Diamicron MR^Ò），glipizide（Glidiab^Ò），gliquidone（Glurenorm^Ò）。此外對年紀大的人，為避免使用sulfonylurea發生低血糖，可以三餐飯前服用repaglinide（NovoNorm^Ò），或nateglinide（Starlix^Ò）。
　　除了上述兩類藥物，也可以口服抑制糖分吸收的a-glucosidase inhibitor-acarbose（Glu-cobay牷^；作用在PPARg的胰島素增敏感劑-pioglitazone（Actos^Ò）及rosiglitazone（Avandia^Ò）。最近更有dipeptidyl peptidase - 4 inhibitor（DPP-4抑制劑）－sitagliptin（Janu-via^Ò），可以每日口服一次，增加incretin的濃度，來幫助控制血糖。

胰島素何時該開始使用？

　　雖然有上述的這麼多種口服降血糖藥物，但第2型糖尿病病人，在診斷時，自己本身製造的胰島素已減少50%。而在使用傳統的口服降血糖藥物6年後，胰島素製造量更已減少至25%，而在10年時，則只有10%而已。現在則期待使用thiazolidinediones（如pioglitazone，rosiglitazone）和DPP-4抑制劑，可以延長胰臟b細胞的存活時間。
　　雖然如此，由於胰島素不可避免的會愈來愈少，因此後來就必須加上胰島素，才能使血糖得到良好的控制。
　　理想的糖尿病控制是讓HbA1C小於7%。若病人口服兩種降血糖藥物，而HbA1C仍大於8%，或是使用3種口服降血糖藥物，HbA1C仍大於7%時，就應考慮使用胰島素。

如何在第2型糖尿病病人使用胰島素？

　　胰島素使用的目的並非要取代原來的口服降血糖藥物，而是增加至原來使用的口服降血糖藥物上。這樣也可以減少胰島素的使用量。
　　最好的起始方法是睡前注射一次insulin glargine（Lantus^Ò），或insulin detemir（Levemir^Ò）。開始的劑量為10 IU，或是0.2 IU/Kg，然後每2-5天增加2 IU，直至到達理想空腹血糖控制，白天則仍繼續服用口服降血糖藥物。這是因為基礎胰島素有了，但飯後所需要的額外胰島素並不會上升，因此仍需要使用刺激胰島素分泌的口服降血糖藥物，例如NovoNorm牷F或是每日使用DPP-4抑制劑，來增加飯後腸道產生的incretin的降血糖效果。此外，也要保留metformin，因為這樣可以增加胰島素的敏感度，也比較不會使體重增加。
　　如果血糖的控制仍不理想，可能要加第二種胰島素，這時最好使用速效的胰島素，例如insulin aspart（NovoRapid Penfill），或insulin lispro，在飯前注射，這時可以不用刺激胰島素分泌的口服降血糖藥物，但可以保留胰島素增敏感劑，例如metformin和/或thiazolidinedione，這樣可以得到較好的血糖控制，減少胰島素的使用量，也較不會使體重增加。
　　至於為何使用這些胰島素，進一步說明如下：

NPH insulin，insulin glargine，insulin detemir在單一注射時之比較

　　西元1922-1923年，班庭和貝斯特從狗和牛的胰臟萃取出胰島素，而開啟用胰島素治療糖尿病病人的新紀元。後來則從豬的胰臟萃取胰島素，比較不會產生抗體。然後是利用基因工程的方法，在大腸桿菌或酵母菌合成人類胰島素。以後這種基因工程合成的胰島素變成正規使用的胰島素。
　　為了延長作用的時間，因此在人類胰島素添加物質，而有了neutral protamine Hagedorn（NPH）insulin（insulin suspension iso-phane），它的作用時間可以由本來的regular human insulin，作用開始時間為0.5-1小時，作用時間6-10小時，變為作用時間10-16小時，但在睡前使用作為basal insulin，卻可能因出現尖峰作用，而在半夜發生低血糖。
　　Insulin glargine是在胰島素a chain第21個胺基酸由asparagine改為glycine，而在b chain第30個胺基酸threonine加上兩個arginine，這樣可以使等電點改變成酸性，皮下注射後，就變成中性，使glargine的溶解度減少，而出現沈澱，變成depot，這樣就可以延長作用的時間至10.8-24小時以上，視注射劑量而定，而起始作用的時間為1.5小時。雖然glargine也會有作用的尖峰，但較平，因此比較不會像NPH那麼常出現低血糖。但因為是酸性的，所以注射時，比較會痛。雖然事實上臨床使用時很少聽到病人如此抱怨，而利用形成沈澱產生長效作用的方法，比較不可預測，也比較會出現個別的差異。
　　Insulin detemir的構造是a chain不變，但在b chain去掉第30個胺基酸threonine，而在第29個胺基酸lysine加上C14脂肪酸－ myristic acid，讓它可以與皮下組織和血液循環中的白蛋白結合。由於是中性的，因此注射起來不像glargine疼痛。由於在血中98-99%與白蛋白結合，因此緩慢釋出，比較不會低血糖，而脂肪酸也可讓insulin detemir在自我結合時比較穩定。如上所述，由於glargine會形成沈澱再溶解，它是一個不可預測的過程，因此比較會產生個別差異，detemir則不靠這種機轉，因此個別差異少，在注射後是6分子在一起，當藥品保存劑phenol和cresol消失後，則形成6分子-2個6分子的平衡，然後慢慢吸收入血中。其作用開始時間是0.8-2.0小時，作用時間為20小時。
　　此外，在一個針對第一型糖尿病的研究指出，glargine是可以一天一次持續24小時的胰島素，而detemir則能維持16~18小時。而在另外一個第二型糖尿病研究則顯示，de-temir約有55%的人需要一天兩次才能有相同的療效。若要使detemir達到一天一次的效果，則劑量必須較glargine高1.75倍。此外使用detemir，主要是一天注射一次，體重增加較glargine不明顯。問題是作為第二型糖尿病的降血糖加強藥劑，就方便性而言，detemir一天注射一次也就可以。

速效胰島素insulin lispro、insulin aspart及短效regular insulin之比較

　　第一個速效胰島素insulin lispro是將b chain第29個胺基酸lysine與第28個胺基酸proline對調，這時構造像類胰島素生長因子，皮下注射時不像regular insulin（加入了zinc，容易形成dimers或hexamers），因此lispro可以以monomer形式，很快進入血液循環發生作用。
　　而第二個發展出來的速效胰島素－ insulin aspart，則為b chain 第28個胺基酸proline換為aspartic acid，可以減少皮下注射後產生hexamer。
　　第三個，也就是最近發展出來的速效胰島素，insulin glulisine，為將b chain第3個胺基酸的asparagine換成lysine，第29個胺基酸的lysine換成glutamine。同樣的，也可以減少hexamer的形成。
　　Regular insulin由於形成dimer和hexa-mer，在轉變成monomer後才能進入血液循環發揮作用，這樣比較會發生飯後高血糖，而在高血糖過後，才出現作用，又容易出現低血糖。

結　語

　　第2型糖尿病的病人相當多，瞭解口服降血糖的作用機轉以外，也要瞭解胰島素介入的時機，和使用的方式，這樣才能得到最好的血糖控制。

推薦讀物

1.Bell DSH: Insulin therapy in diabetes mellitus. How can the currently available insulin be most prudently and efficaciously utilized. Drugs 67: 1813, 2007.
2.Morales J: Defining the role of insulin detemir in basal insulin therapy. Drugs 67: 2557, 2007.
3.Porcellati F et al: Comparison of pharmacokinetics and dynamics of the long-acting insulin analogs glargine and detemir at steady state in type 1 diabetes: a double-blind, randomized, crossover study. Diabetes Care 30:2447, 2007.
4.Rosenstock J et al: A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 51:408, 2008.

 ......全文請見「當代醫學」月刊97年8月號第418期598-600頁）